Қазіргі уақытта нарықта бар антибиотиктердің көпшілігі антибиотикалық терапияның алтын ғасыры деп аталатын 80-ші жылдардан келеді. Қазіргі уақытта біз жаңа дәрі-дәрмектерге сұраныс пен оларды жеткізу арасындағы үлкен диспропорцияны бастан кешіріп жатырмыз. Сонымен қатар, ДДҰ деректері бойынша, антибиотиктен кейінгі дәуір енді ғана басталды. Біз проф. доктор хаб. мед. Валерия Гриневич.

  1. Жыл сайын антибиотиктерге төзімді бактериялармен инфекциялар шамамен тудырады. 700 мың. дүние жүзіндегі өлім
  2. «Антибиотиктерді дұрыс қолданбау және шамадан тыс қолдану төзімді штаммдардың пайызы өткен ғасырдың соңынан бастап көшкін сипатына ие болып, бірте-бірте өсті», - дейді профессор Валерия Гриневич.
  3. Pseudomonas aeruginosa және Salmonella enterica сияқты адам инфекцияларында үлкен маңызы бар бактерияларды зерттейтін швед ғалымдары жақында ең жаңа антибиотиктердің бірі - плазмомицинге төзімділікті анықтайтын gar генін тапты.
  4. айтуынша, проф. Польшадағы Гриневич инфекциялық медицина саласындағы ең күрделі мәселе НьюДели типті карбапенемаза (NDM), сондай-ақ KPC және OXA-48

Моника Зиленевска, Медонет: Біз бактериялармен жарысып жатқан сияқтымыз. Бір жағынан, біз әрекет ету спектрі барған сайын кеңірек антибиотиктердің жаңа буынын енгіземіз, ал екінші жағынан, микроорганизмдердің оларға төзімділігі артып келеді ...

Профессор Валерия Гриневич: Өкінішке орай, бұл жарысты бактериялар жеңіп алды, бұл медицина үшін антибиотиктен кейінгі дәуірдің басталуын білдіруі мүмкін. Бұл термин алғаш рет 2014 жылы Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы жариялаған «Антибиотиктерге төзімділік туралы есепте» қолданылған. Құжатта ерекше атап көрсетілген. қазір тіпті жеңіл инфекциялар да өлімге әкелуі мүмкін және бұл апокалиптикалық қиял емес, шынайы сурет.

Тек Еуропалық Одақта 2015 жұмыс орны болған 33. тиімді терапия болмаған көп төзімді микроорганизмдермен жұқтырған өлім. Польшада мұндай жағдайлардың саны шамамен 2200 деп есептелді. Алайда, Атлантадағы Американың инфекцияның алдын алу және бақылау орталығы (CDC) жақында бұл туралы хабарлады. АҚШ-та әр 15 минут сайын ұқсас инфекцияларға байланысты. науқас өледі. Көрнекті британдық экономист Дж.О'Нил тобы дайындаған баяндама авторларының бағалауы бойынша, әлемде жыл сайын антибиотиктерге төзімді инфекциялар шамамен. 700 мың. өлімдер.

  1. Сондай-ақ оқыңыз: Антибиотиктер жұмысын тоқтатады. Жақында супербактерияларға қарсы препараттар болмайды ма?

Ғалымдар антибиотиктердің дағдарысын қалай түсіндіреді?

Бұл есірткі тобының байлығы біздің қырағылығымызды төмендетті. Көп жағдайда төзімді штамдар жаңа антибиотикті енгізу арқылы бөлініп алынды, бірақ бұл құбылыс бастапқыда шекті болды. Бірақ бұл микробтардың өзін қалай қорғау керектігін білетінін білдірді. Антибиотиктерді дұрыс қолданбау және шамадан тыс қолдану салдарынан төзімді штаммдардың пайызы бірте-бірте өсіп, өткен ғасырдың аяғынан бастап көшкін тәрізді сипатқа ие болды.. Бұл арада жаңа антибиотиктер оқтын-оқтын енгізілді, сондықтан сұраныс, яғни жаңа препараттарға сұраныс пен олардың ұсынысы арасында үлкен диспропорция болды. Тиісті шаралар дереу қабылданбаса, антибиотиктерге төзімділіктен жаһандық өлім 2050-ға жылына 10 миллионға дейін артуы мүмкін.

Неліктен антибиотиктерді шамадан тыс қолдану зиянды?

Біз бұл мәселені кем дегенде үш аспектіде шешуіміз керек. Біріншісі антибиотиктің адамға әсерімен тікелей байланысты. Есіңізде болсын, кез келген препарат жанама әсерлер тудыруы мүмкін. Олар жұмсақ болуы мүмкін, мысалы, жүрек айнуы, нашарлауы мүмкін, бірақ олар сондай-ақ анафилактикалық шок, бауырдың жедел зақымдалуы немесе жүрек проблемалары сияқты өмірге қауіп төндіретін реакцияларды тудыруы мүмкін.

Сонымен қатар, антибиотик біздің табиғи бактериялық флораны бұзады, ол биологиялық тепе-теңдікті сақтай отырып, зиянды микроорганизмдердің (мысалы, Clostridioides difficile, саңырауқұлақтар), соның ішінде антибиотиктерге төзімді микроорганизмдердің шамадан тыс көбеюіне жол бермейді.

Антибиотиктерді қабылдаудың үшінші теріс әсері - бұл қалыпты, достық флора деп аталатын резистенттіліктің пайда болуы, оны ауыр инфекциялар тудыруы мүмкін бактерияларға бере алады. Пневмококктың пенициллинге төзімділігі – адам инфекцияларының маңызды қоздырғышы – ауыз қуысының стрептококкынан туындайтынын білеміз, ол бізге зиянсыз бәрімізге ортақ. Екінші жағынан, резистентті пневмококк ауруымен инфекция күрделі терапиялық және эпидемиологиялық проблема тудырады. Резистентті гендердің түр аралық тасымалдануының көптеген мысалдары бар және біз антибиотиктерді неғұрлым көп пайдалансақ, бұл процесс соғұрлым тиімдірек болады.

  1. Сондай-ақ оқыңыз: Жиі қолданылатын антибиотиктер жүрек проблемаларын тудыруы мүмкін

Бактериялар жиі қолданылатын антибиотиктерге төзімділікті қалай дамытады және бұл бізге қаншалықты қауіп төндіреді?

Табиғатта антибиотиктерге төзімділік механизмдері ғасырлар бойы, тіпті медицина үшін ашылғанға дейін болған. Антибиотиктерді шығаратын микроорганизмдер олардың әсерінен қорғануы керек және өз өнімінен өлмеу үшін олар төзімділік гендер. Сонымен қатар, олар антибиотиктермен күресу үшін бар физиологиялық механизмдерді пайдалана алады: өмір сүруге мүмкіндік беретін жаңа құрылымдарды құру, сондай-ақ препарат табиғи түрде бітеліп қалса, баламалы биохимиялық жолдарды бастау.

Олар әртүрлі қорғаныс стратегияларын белсендіреді, мысалы, антибиотикті сорып шығарады, оның жасушаға енуін тоқтатады немесе оны әртүрлі өзгертетін немесе гидролиздейтін ферменттермен өшіреді. Керемет мысал ретінде пенициллиндер, цефалоспориндер немесе карбапенемдер сияқты антибиотиктердің ең маңызды топтарын гидролиздейтін өте кең таралған бета-лактамазалар табылады.

Бұл дәлелденді төзімді бактериялардың пайда болу және таралу жылдамдығы антибиотиктерді тұтыну деңгейі мен үлгісіне байланысты. Антибиотиктерді шектеу саясаты бар елдерде төзімділік төмен деңгейде сақталады. Бұл топқа, мысалы, Скандинавия елдері кіреді.

«Супербактериялар» термині нені білдіреді?

Бактериялар көп антибиотиктерге төзімді, яғни олар бірінші қатардағы, тіпті екінші қатардағы препараттарға да сезімтал емес, яғни ең тиімді және қауіпсіз, көбінесе барлық қолда бар препараттарға төзімді. Бұл термин бастапқыда алтын стафилококктың метициллин мен ванкомицинге сезімтал емес мультибиотикке төзімді штаммдарына қолданылған. Қазіргі уақытта ол көп антибиотиктерге төзімділікті көрсететін әртүрлі түрлердің штаммдарын сипаттау үшін қолданылады.

Ал дабыл патогендері?

Дабыл патогендері супербактериялар болып табылады және олардың саны үнемі өсіп келеді. Оларды пациентте анықтау дабыл қағуы және олардың одан әрі таралуын болдырмайтын ерекше шектеу шараларын қолдануы керек. Ескерту қоздырғыштары бүгінгі таңда ең үлкен медициналық қиындықтардың бірі болып табыладыБұл терапевтік мүмкіндіктердің айтарлықтай шектеулеріне және эпидемиялық сипаттамалардың жоғарылауына байланысты.

Сенімді микробиологиялық диагностика, дұрыс жұмыс істейтін инфекциялық бақылау топтары және эпидемиологиялық қызметтер осы штаммдардың таралуын шектеуде үлкен рөл атқарады. Үш жыл бұрын Дүниежүзілік денсаулық сақтау ұйымы мүше мемлекеттердегі антибиотиктерге төзімділікті талдау негізінде жаңа тиімді антибиотиктерді енгізудің өзектілігіне байланысты көп төзімді бактерия түрлерін үш топқа бөлді.

Маңызды топқа ішек таяқшалары жатады, мысалы, Klebsiella pneumoniae және Escherichia coli, және Acinetobacter baumannii және Pseudomonas aeruginosa, олар соңғы сатыдағы дәрілерге тұрақты. Рифампицинге төзімді туберкулез микобактериясы да бар. Келесі екі топқа басқалардың арасында көп төзімді стафилококктар, Helicobacter pylori, гонококктар, сондай-ақ Salmonella spp. және пневмококктар.

Бұл ақпарат ауруханадан тыс инфекцияларға жауапты бактериялар осы тізімде. Бұл патогендердің кең антибиотиктерге төзімділігі жұқтырған науқастарды ауруханада емдеуге жіберу керек дегенді білдіруі мүмкін. Дегенмен, тіпті медициналық мекемелерде тиімді терапияны таңдау шектеулі. Америкалықтар гонококктарды бірінші топқа олардың көп төзімділігімен ғана емес, сонымен қатар таралу жолының өте тиімділігімен де жатқызды. Сонымен, жақында ауруханада гонореяны емдейміз бе?

  1. Сондай-ақ оқыңыз: Жыныстық жолмен берілетін ауыр аурулар

Швед ғалымдары Үндістанда ген гар деп аталатын антибиотиктерге төзімділік гені бар бактерияларды тапты. Бұл не және біз бұл білімді қалай пайдалана аламыз?

Жаңа gar генінің табылуы қоршаған ортаның метагеномикасы деп аталатын, яғни табиғи ортадан алынған барлық ДНҚ-ны зерттеумен байланысты, бұл да зертханада өсіре алмайтын микроорганизмдерді анықтауға мүмкіндік береді. Gar генінің ашылуы өте алаңдатады, өйткені ол жаңа антибиотиктердің біріне төзімділікті анықтайды – плазомицин – өткен жылы тіркелген.

Оған үлкен үміт артылды, өйткені ол осы топтағы ескі препараттарға (гентамицин және амикацин) төзімді бактериялық штамдарға қарсы жоғары белсенділік танытты. Тағы бір жағымсыз жаңалық, бұл ген интегрон деп аталатын жылжымалы генетикалық элементте орналасқан және плазмомициннің қатысуымен де әртүрлі бактерия түрлері арасында көлденең, сондықтан өте тиімді тарай алады.

Gar гені Pseudomonas aeruginosa және Salmonella enterica сияқты адам инфекцияларында үлкен маңызы бар бактериялардан оқшауланған. Үндістандағы зерттеулер ағынды сулар ағызылатын өзеннің түбінен жиналған материалға қатысты. Олар адамның жауапсыз әрекеті арқылы қоршаған ортаға төзімділік гендерінің кеңінен таралуын көрсетті. Сондықтан бірқатар елдер ағынды суларды қоршаған ортаға тастамас бұрын оларды залалсыздандыруды қарастырып жатыр. Швед зерттеушілері сондай-ақ қоршаған ортадағы төзімділік гендерін кез келген жаңа антибиотикті енгізудің бастапқы кезеңінде, тіпті оларды микроорганизмдер сатып алғанға дейін анықтаудың маңыздылығын атап көрсетеді.

  1. Ары қарай оқу: Гетеборг университетінің ғалымдары антибиотиктерге төзімділіктің бұрын белгісіз генінің тарағанын байқады.

Вирустар сияқты, біз экологиялық тосқауылдарды және құрлықаралық туризмді бұзудан сақ болуымыз керек сияқты.

Тек туризм ғана емес, жер сілкінісі, цунами, соғыс сияқты әртүрлі табиғи апаттар. Бактериялар арқылы экологиялық тосқауылдарды бұзуға келетін болсақ, біздің климаттық аймақта Acinetobacter baumannii болуының тез өсуі жақсы мысал болып табылады.

Бұл бірінші Парсы шығанағы соғысымен байланысты, ол Еуропаға және АҚШ-қа оралған сарбаздар арқылы әкелінді. Ол жерде, әсіресе жаһандық жылыну жағдайында тамаша өмір сүру жағдайларын тапты. Бұл қоршаған орта микроорганизмі, сондықтан оның өмір сүруіне және көбеюіне мүмкіндік беретін көптеген әртүрлі механизмдермен қамтамасыз етілген. Бұл, мысалы, антибиотиктерге, тұздарға, соның ішінде ауыр металдарға төзімділік және жоғары ылғалдылық жағдайында өмір сүру. Acinetobacter baumannii қазіргі таңда әлемде ауруханаішілік инфекциялардың ең күрделі мәселелерінің бірі болып табылады.

Дегенмен, мен індетке, дәлірек айтсақ, біздің назарымыздан жиі қашатын індетке ерекше назар аударғым келеді. Бұл көп төзімді бактерия штаммдарының таралуы, сондай-ақ төзімділік детерминанттарының (гендер) көлденең таралуы. Қарсылық хромосомалық ДНҚ-дағы мутациялар арқылы пайда болады, бірақ сонымен бірге төзімділік гендерінің көлденең тасымалдануының, мысалы, транспозондар мен конъюгация плазмидаларында және генетикалық трансформация нәтижесінде төзімділіктің алынуының арқасында алынады. Бұл әсіресе антибиотиктер кеңінен қолданылатын және теріс пайдаланатын орталарда тиімді.

Туризмнің және ұзақ сапарлардың төзімділіктің таралуына қосқан үлесіне келетін болсақ, ең кереметі - барлық бета-лактамды антибиотиктерді, соның ішінде карбапенемдерді, әсіресе ауыр ауруларды емдеуде маңызды дәрілер тобын гидролиздеуге қабілетті карбапенемазаларды шығаратын ішек таяқшаларының штаммдарының таралуы. инфекциялар.

Польшада ең көп таралғаны НьюДели типіндегі карбапенемаза (NDM), сондай-ақ KPC және OXA-48. Олар бізге сәйкесінше Үндістан, АҚШ және Солтүстік Африкадан әкелінген болуы мүмкін. Бұл штаммдарда сонымен қатар бірқатар басқа антибиотиктерге төзімділік гендер бар, олар терапевтік нұсқаларды айтарлықтай шектейді, оларды дабыл патогендері ретінде жіктейді. Бұл, әрине, Польшадағы инфекциялық медицина саласындағы ең күрделі мәселе және микробқа қарсы сезімталдықтың Ұлттық анықтамалық орталығы растаған инфекциялар мен тасымалдаушылар саны қазірдің өзінде 10-нан асты.

  1. Ары қарай оқу: Польшада өлімге әкелетін Нью-Дели бактериясын жұқтырған адамдардың көшкіні жүріп жатыр. Көптеген антибиотиктер оған әсер етпейді

Медициналық әдебиеттерге сәйкес, науқастардың жартысынан көбі карбапенемазаларды тудыратын ішек таяқшалары тудыратын қан инфекцияларында сақталмайды. Карбапенемаза түзетін штаммдарға қарсы белсенді жаңа антибиотиктер енгізілгенімен, бізде әлі күнге дейін NDM емдеуде тиімді антибиотиктер жоқ.

Мұны көрсететін бірнеше зерттеулер жарияланды біздің ас қорыту жолымыз континентаралық саяхат кезінде жергілікті микроорганизмдермен оңай колонизацияланады. Егер ол жерде төзімді бактериялар көп болса, біз оларды тұратын жерге импорттаймыз және олар бірнеше апта бойы бізде қалады. Бұған қоса, біз оларға төзімді антибиотиктерді қабылдағанда, олардың таралу қаупі артады.

Адамның инфекцияларына жауапты бактерияларда анықталған көптеген төзімділік гендері қоршаған орта мен зооноздық микроорганизмдерден алынған. Осылайша, жақында бір жыл ішінде бес континентте Enterobacterales штамдарында тараған колистинге төзімділік генін (mcr-1) тасымалдайтын плазмиданың пандемиясы сипатталды. Ол алғашында Қытайда шошқадан, кейін құс етінен және азық-түлік өнімдерінде оқшауланған.

Жақында жасанды интеллект ойлап тапқан антибиотик галицин туралы көп айтылып жүр. Компьютерлер жаңа препараттарды жасауда адамдарды тиімді алмастыра ма?

Жасанды интеллект арқылы күтілетін қасиеттері бар препараттарды іздеу қызықты ғана емес, сонымен бірге өте қажет сияқты. Мүмкін бұл сізге идеалды препараттарды алуға мүмкіндік берер ме? Ешбір микроорганизм қарсы тұра алмайтын антибиотиктер? Жасалған компьютерлік модельдердің көмегімен аз уақыт ішінде миллиондаған химиялық қосылыстарды сынауға және бактерияға қарсы белсенділігі жағынан ең перспективалыларын таңдауға болады.

Дәл осындай «ашылған» жаңа антибиотик - галицин, оның атауы «9000: Ғарыштық Одиссей» фильміндегі HAL 2001 компьютеріне байланысты.. Оның көп төзімді Acinetobacter baumannii штаммына қарсы in vitro белсенділігін зерттеу оптимистік болып табылады, бірақ ол Pseudomonas aeruginosa – басқа маңызды аурухана қоздырғышына қарсы жұмыс істемейді. Біз жоғарыда аталған әдіспен алынған потенциалды препараттардың ұсыныстарын көбірек байқаймыз, бұл олардың дамуының бірінші кезеңін қысқартуға мүмкіндік береді. Өкінішке орай, инфекцияның нақты жағдайында жаңа препараттардың қауіпсіздігі мен тиімділігін анықтау үшін жануарлар мен адам зерттеулері әлі де бар.

  1. Сондай-ақ оқыңыз: Ауруды ауруханада жұқтыру оңай. Сіз не жұқтыруыңыз мүмкін?

Сондықтан болашақта дұрыс бағдарламаланған компьютерлерге жаңа антибиотиктер жасау міндетін тапсырамыз ба?

Бұл қазірдің өзінде ішінара орын алуда. Бізде белгілі қасиеттері мен әсер ету механизмдері бар әртүрлі қосылыстардың үлкен кітапханалары бар. Дозаға байланысты олар тіндерге қандай концентрацияға жететінін білеміз. Біз олардың химиялық, физикалық және биологиялық сипаттамаларын, соның ішінде уыттылығын білеміз. Микробқа қарсы препараттарға қатысты біз тиімді препарат жасағымыз келетін микроорганизмнің биологиялық сипаттамаларын мұқият түсінуге ұмтылуымыз керек. Біз зақымдануды тудыратын механизмді және вирулентті факторларды білуіміз керек.

Мысалы, егер сіздің белгілеріңізге токсин жауапты болса, препарат оның өндірісін басуы керек. Көп антибиотиктерге төзімді бактериялар жағдайында резистенттілік механизмдерімен танысу керек, егер олар антибиотикті гидролиздейтін ферменттің өндірілуінен туындаса, оның ингибиторларын іздейміз. Рецепторлардың өзгеруі қарсылық механизмін жасағанда, біз оған жақындығы бар біреуін табуымыз керек.

Мүмкін, біз сондай-ақ белгілі бір адамдардың қажеттіліктеріне немесе бактериялардың белгілі бір штамдарына бейімделген «талап бойынша жасалған» антибиотиктерді жобалау технологияларын әзірлеуіміз керек пе?

Бұл өте жақсы болар еді, бірақ ... қазіргі уақытта инфекцияны емдеудің бірінші кезеңінде біз әдетте этиологиялық факторды (ауруды тудыратын) білмейміз, сондықтан терапияны кең спектрлі дәрі-дәрмекпен бастаймыз. Бактериялардың бір түрі әдетте әртүрлі жүйелердің әртүрлі тіндерінде кездесетін көптеген ауруларға жауап береді. Мысал ретінде тері инфекцияларын, пневмонияны, сепсисті тудыратын алтын стафилококкты алайық. Бірақ пиогенді стрептококк пен ішек таяқшасы да бірдей инфекцияларға жауапты.

Микробиологиялық зертхананың культура нәтижесін алғаннан кейін ғана, ол инфекцияны қай микроорганизм тудырғанын ғана емес, сонымен қатар оның дәріге сезімталдығының қандай болатынын айтады, сіздің қажеттіліктеріңізге «бейімделетін» антибиотикті таңдауға мүмкіндік береді. Мұны да ескеріңіз денеміздің басқа жерінде бір патоген туындаған инфекция басқа дәрі-дәрмекті қажет етуі мүмкінөйткені терапияның тиімділігі оның инфекция орнындағы концентрациясына және, әрине, этиологиялық фактордың сезімталдығына байланысты. Этиологиялық фактор белгісіз (эмпирикалық терапия) және тар, микробиологиялық сынақтың нәтижесі (мақсатты терапия) болған кезде бізге кең спектрлі жаңа антибиотиктер шұғыл қажет.

Біздің микробиомамызды тиісті түрде қорғайтын жеке пробиотиктер туралы зерттеулер туралы не деуге болады?

Осы уақытқа дейін біз қажетті сипаттамалары бар пробиотиктерді құра алмадық, біз әлі күнге дейін микробиомамыз және оның денсаулық пен аурудағы бейнесі туралы тым аз білеміз. Бұл өте алуан түрлі, күрделі және классикалық өсіру әдістері оны толық түсінуге мүмкіндік бермейді. Асқазан-ішек жолдарының жиі жүргізілетін метагеномикалық зерттеулері микробиоманың ішінде мақсатты түзету шараларын жүргізуге мүмкіндік беретін маңызды ақпарат береді деп үміттенемін.

Мүмкін сізге антибиотиктерді жоятын бактериялық инфекцияларды емдеудің басқа нұсқалары туралы ойлану керек пе?

Антибиотиктің заманауи анықтамасы бастапқыдан, яғни тек микробтық метаболизмнің өнімінен ерекшеленетінін есте ұстауымыз керек. Оны жеңілдету үшін, Қазіргі уақытта біз антибиотиктерді барлық бактерияға қарсы препараттар, соның ішінде синтетикалық препараттар, мысалы, линезолид немесе фторхинолондар деп санаймыз.. Біз басқа ауруларда қолданылатын дәрілердің бактерияға қарсы қасиеттерін іздейміз. Дегенмен, сұрақ туындайды: бастапқы көрсеткіштерде оларды қамтамасыз етуден бас тарту керек пе? Әйтпесе, біз оларға тез қарсылық тудырамыз.

Жұқпалы аурулармен күресуге бұрынғыдан басқа көзқарасқа қатысты көптеген талқылаулар мен зерттеу сынақтары болды. Әрине, ең тиімді әдіс – вакцина жасау. Дегенмен, микробтардың соншалықты көп әртүрлілігі кезінде бұл патогендік механизмдер туралы біліміміздің шектеулілігіне байланысты, сондай-ақ техникалық және үнемді себептерге байланысты мүмкін емес. Біз олардың патогенділігін төмендетуге тырысамыз, мысалы, инфекция патогенезінде маңызды токсиндер мен ферменттердің өндірісін шектеу немесе оларды әдетте инфекцияның бірінші кезеңі болып табылатын тіндердің колонизациялану мүмкіндігінен айыру арқылы. Біз олардың бізбен бейбіт қатар өмір сүргенін қалаймыз.

____________________

Проф. др хаб. мед. Валерия Гриневич медициналық микробиология саласындағы маман болып табылады. Ұлттық медицина институтының эпидемиология және клиникалық микробиология бөлімін басқарды. Ол Антибиотиктерді қорғау ұлттық бағдарламасының төрағасы, 2018 жылға дейін медициналық микробиология саласындағы ұлттық кеңесші болды.

Редакция кеңесі мыналарды ұсынады:

  1. Адамзат коронавирустық пандемияны жалғыз жеңді - проф. Валерия Гриневич
  2. Әр отбасында қатерлі ісік. Сұхбат проф. Szczylik
  3. Дәрігерде адам. Доктор Эва Кемписти-Дженацпен сұхбат, медицина ғылымдарының докторы

пікір қалдыру